劳拉替尼片Lorlatinib 25mg

洛拉替尼单药疗法适用于治疗接受过阿来替尼或色瑞替尼作为一线ALK抑制剂治疗后病情进展的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者;或接受过克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后病情进展的患者。

洛拉替尼是一种激酶抑制剂，体外实验表明其对ALK、ROS1、TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK均具有活性。洛拉替尼在体外实验中显示出对多种ALK酶突变体的活性，包括一些在克唑替尼和其他ALK抑制剂治疗后肿瘤进展时检测到的突变。在皮下植入携带EML4融合基因(融合基因包含ALK变体1或ALK突变，包括在ALK抑制剂治疗后肿瘤进展时检测到的G1202R和11171T突变)的肿瘤的小鼠中，给予洛拉替尼后观察到了抗肿瘤活性。此外，在颅内植入EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中，洛拉替尼也显示出抗肿瘤活性并延长了小鼠的生存期。在体内模型中，洛拉替尼的总体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，并且与 ALK 磷酸化的抑制相关。

推荐剂量为每日口服一次100毫克劳拉替尼。只要患者能从治疗中获得临床获益且无不可接受的毒性反应，就建议继续使用劳拉替尼治疗。如果漏服一次劳拉替尼，应在想起时立即服用，除非距离下次服药时间不足4小时，在这种情况下，患者不应服用漏服的剂量。患者不应同时服用两剂来弥补漏服的剂量。 根据个体安全性和耐受性，可能需要暂停用药或减少剂量。劳拉替尼的剂量减少水平总结如下:·首次减量:每日口服一次 75 毫克。 ·第二次减量:每日口服一次 50 毫克: 如果患者无法耐受每日一次口服 50 毫克剂量的洛拉替尼，则应永久停止服用洛拉替尼,

CYP3A4/5底物:体外研究表明，洛拉替尼是CYP3A4/5的时间依赖性抑制剂和诱导剂，并能激活人孕烷X受体(PXR)，其体内净效应为诱导作用。患者同时服用洛拉替尼和咪达唑仑时，咪达唑仑的口服AUC降低，提示洛拉替尼是CYP3A4/5的诱导剂。每日口服150 mg洛拉替尼，持续15天，可使单次口服2 ma咪达唑仑(一种敏感的CYP3A底物)的AUCinf和Cmax分别降低61%和50%;因此，洛拉替尼是一种中等强度的CYP3A诱导剂。因此，应避免将洛拉替尼与治疗指数窄的CYP3A4/5底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、激素类避孕药、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)同时服用，因为洛拉替尼可能会降低这些药物的浓度 其他CYP抑制和诱导的体外研究表明:洛拉替尼可能具有抑制CYP2C9的潜力。体外研究还表明，洛拉替尼是CYP2B6的诱导剂，并能激活人组成型雄烷受体(CAR)。洛拉替尼与CYP2B6底物(例如安非他酮、依非韦伦)同时服用可能导致CYP2B6底物的血浆浓度降低。体外研究表明，洛拉替尼通过诱导CYP1A2引起药物相互作用的可能性较低。UGT 抑制的体外研究:体外研究表明，洛拉替尼可能具有抑制UGT1A1的潜力。 药物转运体的体外研究:体外研究表明，在临床相关浓度下，洛拉替尼可能具有抑制P-糖蛋白(P-gp，全身和胃肠道)、BCRP(胃肠道)、OATP1B1、0ATP1B3、0CT1、MATE1和OAT3的潜力。

最常报告的不良反应包括高胆固醇血症(84.4%)、高甘油三酯血症(67.1%)、水肿(54.6%)、周围神经病变(47.8%)、认知功能障碍(28.8%)、疲乏(28.1%)、体重增加(26.4%)和情绪障碍(22.7%)。23.4% 的劳拉替尼治疗患者因不良反应而减少剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是水肿和周围神经病变。3.1% 的劳拉替尼治疗患者因不良反应而永久停药。导致永久停药的最常见不良反应是认知功能障碍。

高脂血症:使用劳拉替尼与血清胆固醇和甘油三酯升高相关。血清胆固醇和甘油三酯严重升高的中位发生时间分别为20嚞能天薟饧発幽洫艾围:癟漭4祮駁嘠逝518天)和127天(范围:15至358天)。应在开始服用劳拉替尼前、开始服用后2周、4周和8周以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯水平。如有必要，应开始使用或增加降脂药物的剂量。 中枢神经系统影响:服用劳拉替尼的患者曾观察到中枢神经系统(CNS)影响，包括认知功能、情绪或言语改变。对于出鴦痼叵ⅰ俁河中牟枢価神经系统影响的患者，可能需要调整剂量或停药。 房室传导阻滞:洛拉替尼的研究人群排除了二度或三度房室传导阻滞(除非已接受起搏治疗)或PR间期>220毫秒的任何房＾纸零扇褙读导阻轔蓥滞岞恵甸者。接受洛拉替尼治疗的患者曾报告出现PR间期延长和房室传导阻滞。在开始服用洛拉替尼之前以蘄奥民攀今为詭蜢躬觐誚六月进鱉剦行鈴蒇洩电图(ECG)监测，尤其是在存在发生临床显著心脏事件的易感因素的患者中。对于出现房室传导檎高专蝌戏茳滞的患者，可能需要调整剂量。 左崧心室錟裎梼碱棲气分数邸下螄洪影降:接受洛拉替尼治疗且至少有一次随访左心室射血分数(LVEF)评估的患者曾报告出现LVEF下降。根据现有的临床研究数据，尚无法确定洛拉替尼对心肌收缩力变化的影响与该药物之间的因果关系。对于存在心脏鸛鸟的为完用轔趴卷罪艻奖的患鼍者碥竟桼以及可能影响左室射血分数(LVEF)的患者，应考虑进行心脏监测，包括基线和治疗期间的LVEF评估。对于治疗期间出现相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测，包括LVEF评估。 脂肪酶和淀粉酶升高:接受劳拉替尼治疗的患者曾出现脂肪酶和/或淀粉酶升高。血清脂肪酶和淀粉酶升高的中位发生时间分别为70天胫(范围:7至696天)和41天(范围:7至489天)。由于合并高甘油三酯血症和/或潜在的内在机制蕤接受劳拉替尼治疗的患者应考虑胰腺炎的风险。应在开始劳拉替尼治疗前监测患者的脂肪酶和淀粉酶水平，并在治疗后根据临床需要定期监测。 间质性肺病/肺炎服用劳拉替尼后曾出现与间质性肺病/肺炎相符的严重或危及生命的肺部不良反应。任何出现提示间质性肺病/肺炎的呼吸道症状加重(例如呼吸困难、咳嗽和发热)的患者均应立即接受间质性肺病/肺炎的评估。应根据謁朦为的江牌病饜誄牾六ы缴严熳情䖝韃心袜程度暂停和/或永久停用劳拉替尼。 药物相互作用:在一项针对健康志愿者的研究中，劳拉替尼与强效CYP3A4/5诱导剂利福平合用会导致丙氨酸氨基转移酶(鋱蜢东親玳储)和ぢ放天渮萊趾氨酸氨基转移酶(AST)升高，但总胆红素和碱性磷酸酶未见升高。强效CYP3A4/5诱导剂与劳拉替尼合用是禁忌的。应尽可能避免与中度CYP3A4/5诱导剂合用，因为它们也可能降低洛拉替尼的血浆浓度。应避免洛拉替尼与治疗指数窄的CYP3A4/5底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、激素类愍系辨孕鏷博狡姗鴐隋、匹阼û莫Ž醤圓停特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)合用，因为洛拉替尼可能会降低这些药物的浓度。 生育能力和妊娠Ⓣ闪:軹濺禹在洛拉替尼治疗期间以及未次给药后至少14周内，有育龄期女性伴侣的男性患者必须采取有效的避孕措施，包鄢鰈Ã嚆使用避孕套;有妊娠期伴侣的男性患者必须使用避孕套。男性生育能力在洛拉替尼治疗期间可能会受到影塞响。男性患者在治疗前应咨询有效的生育力保护方法。育龄妇女在接受劳拉替尼治疗期间应避免怀孕。由于劳拉替尼会使激素类避孕药失效，因此女性患者在接受劳拉替尼治疗期间必须使用高效的非激素类避孕方法。如果必须使用激素类避魆塔方法，则必须同时使用避孕套。治疗结束后，必须继续采取有效的避孕措施至少35天。目前尚不清楚劳拉替塞尼訑海鍈堅是否会篢影响女性生育能力。膳食钠:本药品每25毫克或100毫克片剂含钠量低于1毫摩尔(23毫克)。低钠饮食患者应被告知本产品基本“不含钠”。 药代动力学相互作用:体外数据显示，洛拉替尼主要通过CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A4代谢,CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3的代谢作用较小。CYP3A4 /5诱导剂利福平是一种强效的CYP3A4/5诱导剂，每日一次口服600 mg，连续服用12天，可使健康志愿者服用单次100 mg口服剂量的劳拉替尼后，其平均药时曲线下面积(AUC)降低85%，Cmax降低76%;同时观察到AST和ALT升高。劳拉替尼与强效CYP3A4/5诱导剂(例如利福平、卡马西平、恩扎卢胺、米托坦、苯妥英和圣约翰草)合用可能会降低劳拉替尼的血浆浓度。强效CYP3A4/5诱导剂与劳拉替尼合用是禁忌的。应尽可能避免与中效CYP3A4/5诱导剂合用，因为它们也可能降低劳拉替尼的血浆浓度。 CYP3A4/5抑制剂:伊曲康唑是一种强效的CYP3A4/5抑制剂，在健康志愿者中，每日一次口服200 mg，连续服用5天，可使洛拉替尼的平均AUC和Cmax分别比单次口服100 mg洛拉替尼增加42%和24%。洛拉替尼与强效CYP3A4/5抑制剂(例如博赛匹韦、考比司他、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、曲罗霉素、伏立康唑、利托那韦、帕立普韦联合利托那韦和奥比他韦和/或达沙布韦，以及利托那韦联合埃尔维格拉韦、茚地那韦、洛匹那韦或替普拉那韦)合用可能会增加洛拉替尼的血浆浓度。葡萄柚类产品也可能增加洛拉替尼的血浆浓度，应避免食用。应考虑使用对CYP3A4/5抑制作用较小的替代药物。如果必须同时使用强效CYP3A4/5抑制剂，建议降低洛拉替尼的剂量

储存于30°C以下。防潮避光。请将劳拉替尼放在儿童看不见和够不着的地方。