奥拉帕尼Olaparib孟版珠峰制药

乳腺癌:奥拉尼布适用于既往接受过新辅助、辅助或转移性化疗的、携带致病性或疑似致病性生殖系BRA突变(gBRCAm)、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳,腺癌的成年患者，可作为单药治 疗。激素受体(HR)阳性乳腺癌患者应已出现内分泌治疗进展或不适合接受内分泌治疗。开始奥拉尼布治疗前必须确认生殖系BRCA突变。 卵巢癌:奥拉尼布适用于对铂类化疗有反应(完全缓解或部分缓解)的铂敏感复发(PSR)高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗，可作为单药治疗。

奥拉帕尼是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括PARP1、PAIDNA修复。体外研究表明，奥拉帕尼可抑制特定RP2和PARP3。PARP酶参与正常的细胞稳态，例如DNA转录、细胞周期调控肿瘤细胞系的生长，并可降低人源癌症小鼠异种移植模型中的肿瘤生长，无仑作为单药治疗还是铂类化疗联合用药。在BRCA基因缺陷的细胞系和小鼠肿模型中，奥拉帕尼治疗后细胞毒性和抗肿瘤活性均有所增强。体外研究表明，奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物形成增加，从而导致细胞稳态破坏和细胞死亡。 吸收:口服奥拉帕尼胶囊后，吸收迅速，通常在给药后1至3小时内达到血浆逢浓度。多次给药后未观察到明显的药物蓄积(每日两次给药的蓄积比为1.4-15)，稳态暴露量在3至4天内即可达到。有限的数据表明，在100至400 mg的剂量范围内，奥拉帕尼的全身暴露量(AUC)随剂餐同服会减慢吸收速率(达峰时间延迟2小时)，但量增加的幅度小于剂量比例，但不同试验的药代动力学数据存在差异。与高脂不会显著改变奥拉帕尼的吸收程度(平均AUC增加约20%)。 分布:单次服用400 mg奥拉帕尼后，其稳态表观分布容积平均值(标准差为167+196L。奥拉帕尼的体外蛋自结合率约为82%。 代谢:体外研究表明，CYP3A4/5是奥拉帕尼代谢的主要酶。女性患者口服14C-奥拉帕尼后，血浆中循环放射性主要为原形奥拉帕尼(70%)。该药物代谢广泛，尿液和粪便中分别有 15%和 6% 的放射性为原形药物。大部分代谢归因于氧化反应，产生的许多代谢产物随后发生葡萄唐醛酸苷或硫酸盐结合。 排泄:单次服用 400 mg 奥拉帕尼后，观察到平均(±标准差)末端血浆半尼后，7 天收集期内回收了 86%的给药放射性,衰期为 11.9+4.8 小时，表观血浆清除率为 8.6±7.1L/h。单次服用 14C-奥拉帕其中 44% 通过尿液排出，42%通过粪便排出。大部分药物以代谢物的形式出。

重要剂量信息:由于奥拉帕尼胶囊(50毫克)和奥拉帕尼片剂(100毫克和50毫克)的剂量和生物利用度存在差异，请勿按毫克对毫克的比例替换奥拉帕尼胶囊(50毫克) 日两次，餐前或餐后服用均可，每日总剂量为800毫克。持续治疗直至疾病进推荐剂量:奥拉帕尼的推荐剂量为每次口服400毫克(8粒50毫克胶囊)，每展或出现不可接受的毒性反应。如果患者漏服奥拉帕尼，请指导患者在预定时间服用下一剂。整粒吞服胶囊。请勿咀嚼、溶解或打开胶囊。请勿服用变形或有渗漏迹象的胶囊。 果需要进一步减少剂量，则减少至每次100毫克不良反应的剂量调整:为控制不良反应，可考虑暂停治疗或减少剂量。建议刘量减少至每次200毫克(4粒50毫克胶囊)，每日两次，总剂量为400毫克。 (2粒50毫克胶囊)，每日两次，总剂量为200毫克。 与CYP3A抑制剂合用时的剂量调整:避免同时使用强效和中效CYP3A抑制齐并考虑使用CYP3A抑制作用较弱的替代药物。如果无法避免使用抑制剂，贝对于强效CYP3A抑制剂，奥拉帕尼的剂量应减少至每次150毫克(3粒50毫克胶囊)，每日两次;对于中效CYP3A抑制剂，奥拉帕尼的剂量应减少至每次200毫克(4粒50毫克胶囊)，每日两次。 患者建肾功能不全患者的剂量调整:轻度肾功能不全(根据 Cockcroft-Gault 公式古算的肌酐清除率(CICr)为 51-80 mL/min)患者无需调整奥拉帕尼的剂量，度肾功能不全(CICr为 31-50 mL/min))mg。尚未评估重度肾功能不全或终末期肾病(CICr<30 mL/min)患者的奥议剂量减至每次 300 mg(6 粒 50 mg 胶囊)，每日两次，每日总剂量为 60拉帕尼药代动力学。或遵医嘱。 儿童用药:尚未确定奥拉帕尼在儿童患者中的安全性和有效性，

抗癌药物:奥拉尼布与其他骨髓抑制性抗癌药物(包括DNA损伤药物)联合用药的临床研究表明，骨髓抑制毒性会增强并延长,。 可能增加奥拉尼布血浆浓度的药物:奥拉尼布主要通过CP3A代谢，在57例患者中、与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑联合用药可使奥拉尼布的AUC增加170%，预计中效CYP3A抑制剂气康唑可使奥拉尼布的AUC塔加121%，避免同时使用强效CYP3A抑制剂，例如伊曲康唑、泰利霉素、克拉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮、治沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、博嘉匹韦和特拉匹韦。避免同时使用中效CYP3A抑制剂，例如安普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦/利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦、伊马替尼和维拉帕米。如果必须同时使用强效或中效CYP3A抑制剂，则应降低奧拉尼布的剂量。服用奧拉尼布期间应避免食用葡萄柚、葡萄柚汁、塞维利亚橙及其汁，因为它们是CYP3A抑制剂。 可能降低奥拉尼布血浆浓度的药物:在22例患者中、与强效CYP3A诱导剂利福平合用可使奥拉尼布的AU降低87%，预计与中效CP3A语导剂依非韦伦合用可使奥拉尼布的AUC降低约50%，避免同时使用 强效CYPA诱导剂、例如苯妥英钠、利福平、卡马西平和圣约翰草。避免同时使用中效CYP3A4诱导剂，例如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼和蔡夫西林。如果无法避免使用中等强度的 CYP3A 诱 导剂，则需注意奥拉尼布疗效可能降低。

报告的最常见严重不良反应是贫加(奥拉尼组 24%、化疗组22%)。以下严重不良反应各有一例报告:过敏件皮炎、中性粒细胞计数下降和咖小板计数下隆，因不良事件而永久停用奥拉尼的患者比例在奥 拉尼组为 4.9%，化疗组为 7.7%。贫血和血小板计数下降是导致超过一例患者停用奥拉尼的唯一不良反应。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病:在临床试验中，接受奥拉尼单药治疗的患者中，骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AM)的总体发生率(包括长期随访)低于1.5%(21/1680)，且大多数病例最终导致死亡。其中，21 例患者中有19例已确诊携带 BRCA突变，1例为gBRCA野生型，另1例患者的BRCA突变状态未知。在奥拉尼联合治疗的研究中，也记录到其他 MDS/AML 病例。发生继发性MDS/癌症治疗相关AML的患者，其奥拉尼治疗持续时间从不足6个月到超过2年不等。所有这些患者此前均接受过铂类药物化疗和/或其他 DNA 损伤药物(包括放疗)。部分患者还有既往癌症或骨髓发育不良病史。在患者从既往化疗引起的血液学毒性(<1级)中恢复之前，不得开始使用奥拉尼布，在基线时以及之后每月监测全血细胞计数、以双察治疗期间是否存在具有临床意义的细胞减少症变化。对子持续存在的血液学毒性，应暂停奥拉尼布治疗，并每周监测血细胞计数直至恢复。如果4周后血细胞计数仍未恢复至1级或以下，则应将患者转诊至血液科医生处进行进一步检查，包括骨髓分析和细胞遗传学血液样本检查。如果确诊为 MDS/AML，则应停止使用奥拉尼布。 肺炎:接受奥拉尼布治疗的患者中、肺炎(包括致命病例)的发生率低于1%，如果患者出现新的或加重的呼吸道症状，例如呼吸困难、咳嫩和发热，或出现影像学异常，则应暂停奥拉尼布治疗并立即评估 症状来源。如果确诊为肺炎，则应停止奥拉尼布治疗并对患者进行适当治疗。

请置于30℃以下干燥处，避光保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。